아밀로이드의 뇌혈관 축적과 관련된 Aβ 유출 손상 및 염증

Apr 07, 2023

커뮤니케이션 생물학 6권, 기사 번호: 2(2023) 이 기사 인용

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대뇌 β-아밀로이드(Aβ) 제거의 혈관 경로 손상은 알츠하이머병(AD)의 원인이 됩니다. 혈관 손상은 일반적으로 당뇨병과 관련이 있습니다. 여기에서 우리는 췌장에서 분비된 혈행성 섬 아밀로이드 폴리펩티드(아밀린)가 대뇌 Aβ 제거를 교란한다는 것을 인간 조직과 AD 모델 쥐에서 보여줍니다. 혈중 아밀린 농도는 인지적으로 영향을 받지 않은 사람보다 AD에서 더 높습니다. 아밀로이드를 형성하는 아밀린은 순환하는 단핵구에 축적되고 뇌 미세혈관 내에서 Aβ와 함께 침착되며 염증과 관련될 가능성이 있습니다. 쥐에서 아밀로이드를 형성하는 인간 아밀린의 췌장 발현은 실제로 뇌혈관 염증과 아밀린-Aβ 공동 침착을 유도합니다. 혈관 주위 공간의 Aβ 침착으로 알 수 있듯이 혈액 뇌 장벽을 통한 LRP1 매개 Aβ 수송과 혈관 벽을 따른 간질액 배수를 통한 Aβ 제거가 손상됩니다. 분자 수준에서 뇌혈관 아밀린 침전물은 면역 및 저산소증 관련 뇌 유전자 발현을 변경합니다. 인간과 실험실 동물의 이러한 수렴 데이터는 혈액 매개 아밀린을 변경하면 잠재적으로 뇌혈관 아밀린 침전물과 Aβ 병리를 줄일 수 있음을 시사합니다.

알츠하이머병(AD)은 Aβ 병리의 조기 발병 유전적 소인(가족성 AD)과 관련되거나 연령에 따라 산발적으로 발생하는(산발성 AD)1 Aβ의 과발현 및/또는 제거 장애를 특징으로 합니다. 효과적인 제거와 Aβ 축적의 균형을 맞추는 요소는 완전히 정의되지 않았습니다. 뇌 Aβ 제거의 잘 확립된 경로에는 뇌혈관 벽을 따른 간질액 배수, 혈액뇌장벽(BBB)을 통한 수송, 미세아교세포 및 혈관주위 대식세포에 의한 대사가 포함됩니다2,3,4.

아밀린(섬 아밀로이드 폴리펩티드라고도 알려짐)은 인슐린과 함께 방출되는 췌장 베타 세포 호르몬5이며 BBB6을 통과하고 포만감의 중추 조절에 관여합니다7. 제2형 당뇨병(DM) 환자의 경우 아밀린은 췌장 아밀로이드를 형성하며8,9,10(부검 시 유병률 >95%)10 췌장 염증과 관련이 있습니다11,12,13. 여러 연구팀의 데이터에 따르면 아밀린은 산발성 AD와 가족성 AD 모두의 환경에서 뇌 실질 조직 내에서 Aβ와 시너지 효과를 발휘하여 뇌 세동맥 및 모세혈관 내에 침착됩니다14,15,16,17,18,19,20,21 ,22,23,24. 중추신경계에서 췌장 유래 아밀린의 농도가 높을수록 인지 장애의 빈도가 증가합니다21,22,23,24. APPswe/PS1dE9(APP/PS1) 쥐에서 인간 아밀린(설치류 아밀린은 비-아밀로이드 생성)의 췌장 발현은 행동 결함과 뇌 Aβ 침착을 가속화합니다. Aβ 병리가 없는 쥐(HIP 쥐)에서 아밀로이드를 형성하는 인간 아밀린의 췌장 발현은 뇌혈관 아밀린 침착을 촉진하여 신경 염증18,25,26 및 신경학적 결손18,21,25을 유발합니다. 이러한 데이터는 혈액 내 아밀로이드 형성 아밀린의 농도 증가가 뇌혈관 아밀린 침착을 촉진하고 AD에서 혈관 주위 염증 및 Aβ 제거 방해에 중요한 기여 요인이라는 가설의 기초를 형성합니다. 혈액 내 췌장 유래 아밀린과 뇌 Aβ 제거 장애 사이의 잠재적 연관성을 확인하기 위해 우리는 AD형 치매 환자와 인지 장애가 없는 개인의 혈액 내 아밀린 농도를 측정하고 뇌 실질 및 혈관 Aβ와의 관계를 평가했습니다. 메커니즘을 이해하고 뇌 Aβ 병리의 발달을 감소/예방하기 위한 새로운 치료 목표를 밝혀내기 위해, 우리는 췌장에서 아밀로이드 형성 인간 아밀린을 발현하는 형질전환 쥐 대 내인성, 비발현 대조 쥐에서 뇌 Aβ 제거 경로의 비교 병리생리학적 특성화를 수행했습니다. - 아밀로이드 생성 쥐 아밀린. 이 연구의 결과는 잠재적으로 뇌혈관 아밀린 침착 및 Aβ 병리를 감소시키기 위한 치료 전략으로 혈액 매개 아밀린을 변경하는 방법을 더 잘 이해하는 데 도움이 될 수 있습니다.